Enfermagem

28/05/2009

Tratamento Hormonal p/ Câncer de Mama

Filed under: Oncologia — Larissa Fernanda Passere @ 21:05

1) Introdução

Mecanismo de ação dos agentes hormonais

Hormônios influenciam o crescimento e a função de muitos tecidos normais. Interessantemente, alguns tumores preservam esta característica de proliferação celular estimulada pela ação de hormônios, como os cânceres de mama, próstata e tireóide. Entretanto, nem todos os tumores apresentam receptores hormonais em quantidade. Mesmo o câncer de mama, 60 a 70% daqueles ocorridos antes da menopausa e 20 a 30% dos ocorridos após a menopausa não apresentarão receptores hormonais estrogênicos os progesterônicos. A ação hormonal depende de ligações entre o hormônio e seu receptor citoplasmático específico; uma vez ocorrendo tal ligação, o complexo hormônio-receptor sofre uma alteração conformacional que facilita seu acoplamento à cromatina nuclear. Esta ligação provoca a síntese de RNA mensageiros específicos que, por sua vez, direcionam a síntese de novas proteínas, críticas para o crescimento e multiplicação celular. Assim sendo, torna-se lógico o uso terapêutico de medicamentos que, de alguma maneira, inibam ou bloqueiem tal efeito hormonal estimulador do crescimento celular tumoral. A atividade antitumoral de vários agentes hormonais depende da mesma seqüência de eventos, por vezes interferindo e bloqueando esses processos. Adicionalmente, a terapia hormonal apresenta vantagens em relação à quimioterápica, por não induzir efeitos colaterais importantes, como alopecia, vômitos e, especialmente, depressão da medula óssea e suas conseqüências, como anemia e baixa de glóbulos brancos e plaquetas.

A manipulação hormonal pode ser feita de três formas: antagônica, ablativa e aditiva. Na forma antagônica, utilizam-se medicamentos que bloqueiam ou antagonizam o acoplamento do hormônio ao seu receptor celular. Exemplos de drogas antagônicas são o tamoxifeno (antiestrógeno) e o flutamide(antiandrogênico). A terapia ablativa pressupõe a inibição ou o bloqueio da produção dos hormônios. Isto pode ser obtido através de meios cirúrgicos, como a ovariectomia (remoção dos ovários), a orquiectomia (remoção dos testículos), hipofisectomia (remoção da hipófise) ou adrenalectomia (remoção das adrenais) ou, de forma mais moderna e adequada, utilizando-se de drogas capazes de produzir uma redução substancial da produção hormonal equivalente à remoção cirúrgica das glândulas produtoras. Exemplos destas drogas são os LH-RH agonistas (bloqueiam a produção do hormônio luteinizante hipofisário e, consequentemente, reduzem os níveis de estradiol e testosterona), e os inibidores da enzima aromatase (bloqueando assim, a produção de estradiol pela glândula adrenal). Finalmente, a manipulação pode ser feita de forma aditiva, ou seja, administrando-se terapeuticamente o próprio agente hormonal, que pode atuar saturando receptores específicos, ou mesmo, atuando, por mecanismo de retroalimentação, inibitoriamente nos hormônios hipofisários. Exemplos de terapia hormonal ablativa são o uso de estrogênicos no tratamento do câncer de próstata e o de derivados da testosterona ou de progestágenos no tratamento do câncer da mama.

2) Integração do tratamento hormonal com outras formas terapêuticas

Adjuvante:

Quando a manipulação hormonal é utilizada posteriormente ao tratamento principal, quer seja ele cirúrgico ou radioterápico. Tem por finalidade promover, além do reforço ao tratamento primário, a eliminação da doença residual metastática potencial. O exemplo clássico de tratamento hormonal adjuvante é o uso do tamoxifeno após a mastectomia para câncer da mama. Seu uso por pelo menos 5 anos, ou mesmo a remoção cirúrgica dos ovários em pacientes antes da menopausa, reduzem o risco de morte por câncer de mama em até 23%.

Neoadjuvante:

Quando a manipulação é feita previamente ao tratamento definitivo, quer seja ele cirúrgico ou radioterápico. Nesse caso, o papel do tratamento sistêmico neoadjuvante é o de atacar precocemente a doença micrometastática, além de reduzir substancialmente o tumor primário, facilitando seu controle primário. Com o uso primário, podemos também testar eficientemente “in vivo” a atividade do tratamento sistêmico. Exemplos de hormonioterapia neoadjuvante são o uso de antiestrógenos, como o tamoxifeno, pré-operatoriamente em tumores volumosos da mama e o uso de anti-testosterônicos previamente ao tratamento radioterápico, nos tumores da próstata.

Como tratamento da doença metastática:

Quando a manipulação hormonal é utilizada na doença metastática, ou seja, aquela que atingiu órgãos distantes, como o fígado, os ossos e os pulmões. Nesse caso, os medicamentos não mais induzem a cura mas, controlam temporariamente o crescimento do tumor, prolongando a sobrevida dos pacientes e melhorando sua qualidade de vida, através da redução e controle dos sintomas tumorais.

Como preventivos:

Mais recentemente, ficou demonstrado que o uso prolongado de drogas como o tamoxifeno e o raloxifeno pode reduzir o risco de aparecimento de câncer de mama em pacientes predispostas. Novos estudos estão em andamento para a comprovação dos resultados obtidos, que são bastante promissores.

3) Medicamentos hormonais mais utilizados no câncer da mama

A manipulação do sistema endócrino é a mais antiga forma de tratamento do câncer de mama metastático. A intenção desta manipulação é a de diminuir os níveis circulantes de estrógeno ou o bloqueio da ligação do estradiol nos tecidos alvo. A descoberta dos receptores esteróides de estrógeno (ER) e progesterona (PgR) contribuiu para a seleção das pacientes elegíveis para tratamento hormonal. Sabe-se agora que pacientes cujos tumores expressam ER respondem à manipulação hormonal em cerca de 50% dos casos. Nas pacientes cujos tumores expressam ambos os receptores, os índices de resposta podem chegar a 75%, e nas pacientes cujos tumores não expressam estes receptores os índices de resposta são ao redor de 5%.
Entretanto, a manipulação hormonal não deve ser empregada, pelo menos como terapêutica inicial exclusiva, em pacientes que demandam respostas rápidas, como as portadoras de linfangite carcinomatosa sintomática (acometimento do interstício pulmonar pelo tumor), pois o início de seu efeito pode demorar até 30 dias para se efetivar.

Tamoxifeno: É um anti-estrógeno não-esteróide com atividade agonista e antagonista, que se liga competitivamente aos receptores de estradiol, deprivando, conseqüentemente, as células da estimulação proliferativa estrogênica. Adicionalmente, o complexo estrógeno-receptor transloca-se para o núcleo celular, causando injúria direta, possivelmente por interação com receptores do complexo estrógeno-receptor e receptores do complexo progestógeno-receptor intranucleares, além de interferirem em regiões da cromatina responsáveis pela expressão de genes. Entretanto, a atividade antiblástica do tamoxifeno pode ser verificada mesmo células tumorais sem receptores estrogêncos, o que ocorre em até 11% dos casos. Mecanismos distintos da atividade hormonal acima descrita têm sido responsabilizados, como interação com fatores de crescimento celulares (fatores de transformação alfa e beta- TGF, fator de crescimento ‘insulina-like “) e, principalmente, o aumento da atividade de células “natural killer” induzido pelo tamoxifeno, de maneira pronunciada. A dose recomendada é de 20 mg por dia. Não existe incremento da resposta com o aumento da dose acima da descrita. É eficaz no tratamento do câncer de mama feminino e masculino. É bem tolerado. Porém, em cerca de 3 a 4% das pacientes ocorrem efeitos colaterais significativos, a ponto de se interromper o tratamento, como vômitos, trombose venosa profunda, leucorréia, ondas de calor, distúrbios visuais, retinopatia, retenção hídrica, trombocitopenia e depressão. Seu clareamento farmacológico é muito lento, e independente da função renal ou hepática. Um fenômeno do relacionado com a manipulação hormonal é o “flare”, ou seja uma reação no local das metástases trasitória, com exacerbação dos sintomas locais, que muitas vezes pode trazer efeitos compressivos. Pacientes com lesões ósseas em coluna vertebral passíveis de compressão medular, devem receber a medicação com cautela. A associação de câncer de endométrio em pacientes recebendo tamoxifeno está presente em menos de 0,5% das pacientes; no entanto está incidência parece estar aumentada em pacientes que recebem tamoxifemo com finalidade de prevenção do câncer de mama, especialmente em doses acima de 40 mg/dia. Apresentação: comprimidos de 10 e 20 mg.

Progestágenos: (Acetato de Megestrol, acetato de medroprogesterona). Atuam nos receptores citoplasmáticos e nucleares celulares de progesterona, e também em nível central, bloqueando o eixo hipotálamo/hipófise. Provocam retenção de fluidos e ganho de peso . Os progestágenos são em geral utilizados como hormonioterapia de segunda linha no câncer de mama, por apresentarem efeitos colaterais mais intensos (retenção hídrica, tromboses venosas, hipertensão, aumento do apetite e ganho de peso) que o tamoxifeno. Também são indicados no tratamento do câncer de endométrio metastático, com respostas objetivas de até 35%. Pelo efeito de ganho de apetite e peso, têm sido utilizados como tratamento da caquexia dos pacientes com SIDA e câncer. São metabolizados no fígado e excretados na urina. A dose preconizada do acetato de megestrol é de 160 mg/dia por via oral, sendo questionável se doses mais elevadas tragam benefícios. Em doses habituais, o índice de resposta em doença metastática de mama é de cerca de 28%. O acetato de medroxiprogesterona é utilizado na dose de 1000 mg/dia por via intramuscular ou via oral no primeiro mês de tratamento e após, 500 mg/dia, 2 vezes por semana. Doses mais elevadas não são relacionadas com aumento da resposta, mas sim com maiores efeitos colaterais com abscessos musculares. Apresentação: acetato de megestrol – comprimidos de 40 e 160 mg, acetato de medroxiprogesterona- frascos de 500 mg e comprimidos de 500 mg.

Inibidores específicos da aromatase – anastrozole e letrozole: São bloqueadores específicos, altamente potentes e não esteróides da enzima aromatase. Inibem a conversão periférica e intratumoral de andrógeno em estrógeno, apresentando baixa toxicidade, caracterizada principalmente por náuseas e fogachos. Devido ao bloqueio específico, não necessitam de utilização conjunta com corticosteróides. Devem ser utilizados somente nos casos em que não haja produção de estradiol de fonte ovariana, como nas pacientes pós-menopausadas ou ovariectomizadas. As doses diárias são de 1 mg e 2,5 mg, respectivamente. Apresentação: comprimidos de 1 mg(anastrozole) e 2,5 mg(letrozole).

Agonistas LH-RH(hormônio liberador do hormônio luteinizante): São drogas ativas no tratamento hormonal do câncer de mama. As principais drogas utilizadas são a goserelina e o acetato de leuprolide, administradas mensalmente sob forma “depot”. Estas drogas atuariam como uma hipofisectomia química, sem os incovenientes de um procedimento cirúrgico e, consequentemente, reduzindo-se os níveis de estrógenos e testosterona gonadais circulantes. Em câncer de mama metastático, apresentam respostas objetivas em 45% das pacientes pré-menopausadas. Durante as primeiras semanas de tratamento, os sintomas tumorais podem se acentuar, pelo efeito agonista inicial do LH-RH, até que ocorra o efeito antagonista, pela saturação dos receptores hipofisários Este efeito “flare” pode ser previnido pelo uso inicial de tamoxifeno, no caso de câncer de mama, ou de um antiandrogênco como a flutamida, no caso de câncer prostático. Como efeitos colaterais, destacam-se ondas de calor, náusea, edema periférico, impotência e queda de libido. O custo da medicação é elevado. As doses “depot” recomendadas a cada 28 dias são: acetato de leuprolide – 1 frasco de 7,5 mg; goserelina – 1 frasco de 3,6 mg.

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